Daten zur Wirksamkeit und zu Nebenwirkungen von BNT162b2 (Biontech und Pfizer), Phase 2/3 Studie
Zusammengestellt aus den Unterlagen an die FDA zur EUA (Emergency Use Authorization) am 10. Dezember 2020
Seit der Pressemitteilung vom 18. November 2020, in der eine über 90% Wirksamkeit des neuartigen Impfstoffes in Aussicht gestellt wurde, wartete die Fachwelt gespannt auf die Veröffentlichung der Studiendaten. Teile der eingereichten Unterlagen zur Notfallgenehmigung wurden auf der Datenbank Cortellis am 10. Dezember 2020 veröffentlicht.
Aufgrund des großen Interesses möchte ich die Kernpunkte des Dossiers hier zusammenfassen – hierbei stelle ich Fakten/Stellungnahmen aus dem Dossier dar, eine persönlliche EInschätzung finden Sie am Ende des Beitrages.
Die Daten von circa 36621 Studienteilnehmern aus einer placebo-kontrollierten, doppelt-blinden Studie wurden eingereicht.
Die Studienteilnehmer, welche keine vorherige Infektion mit SARS-CoV-2 gehabt haben sollten, erhielten 2 Dosen von BNT162b2 (Impfstoff) oder Placebo (Scheinmedikament) im Abstand von 21 Tagen. Die Studie wurde unter anderem in den USA, Brasilien, Türkei und Deutschland durchgeführt, sie dauert noch an. Nachbeobachtungen werden bis 2 Jahre nach der Impfung erfolgen.
Eines der wichtigsten Kriterien, unter Berücksichtigung von bekannten Risiken stellt das Alter der Erkrankten dar. Die folgende Tabelle zeigt die Altersverteilung in der Studie auf.
| Demografie der Studienteilnehmer | ||
| Impfstoff | Placebo | |
| Frauen | 9794 (48,9%) | 10107 (49,9 %) |
| Männer | 10239 (51,1%) | 10137 (50,1 %) |
| Alter bei Impfung (Median) | 51 | 51 |
| Altersgruppen (Jahre) | ||
| 16 -18 | 77 (0,4 %) | 76 (0,4 %) |
| 16 – 55 | 11589 (57,8%) | 11743 (58.0%) |
| ≥ 55 | 8396 (41,9%) | 8454 (41,8 %) |
| ≥ 65 | 4294 (21,4%) | 4319 (21,3 %) |
| ≥ 75 | 860 (4,3 %) | 852 (4,2 %) |
Ab 7 Tage nach der 2. Impfung sollten die Teilnehmer auf Symptome einer Covid-19 Erkrankung achten:
- Fieber
- Neuer oder stärkerer Husten
- Neue oder verstärkte Atemnot
- Schüttelfrost
- Neue oder verstärkte Muskelschmerzen
- Neu aufgetretener Verlust von Geruchs- oder Geschmackssinn
- Halsschmerzen
- Durchfall
- Erbrechen
Traten diese Symptome auf, sollten sich die Studienteilnehmer melden und ein PCR-Test auf Covid-19 wurde durchgeführt.
Insgesamt erfolgten 2894 Meldungen von Covid-verdächtigen Symptomen, wie oben benannt, bis zum 14. November 2020 (sogenannter cut-off zur Datenanalyse). Zu diesem Zeitpunkt hatte die Mehrzahl (Median) der Studienteilnehmer die Impfung vor mehr als 8 Wochen erhalten. Die Meldungen verteilten sich wie folgt.
| Impfstoff erhalten | Placebo erhalten | |
| Teilnehmer 17411 | Teilnehmer 17511 | |
| Gesamt | 1193 | 1691 |
| Symptomatik, PCR negativ | 1185 | 1529 |
| Symptomatik, PCR positiv | 8 | 162 |
Die Daten der Probanden mit positivem PCR-Test im Einzelnen:
| Impfstoff | Placebo | ||
| (Teilnehmer) | (Teilnehmer) | Wirksamkeit in % (95% CI) | |
| Altersgruppe | |||
| Alle | 8 (17411 ) | 162 (17511) | 95 (90.3 ; 97.6) |
| 16 bis 55 Jahre | 5 (9897) | 114 (9955) | 95,6 (89.4; 98.6) |
| > 55 Jahre | 3 (7500 ) | 48 (7543) | 93,7 (80.6 ; 98.8) |
In der Altersgruppe von 65 – 75 Jahren waren 14 Patienten mit Covid-19 Symptomen in der Placebogruppe auf das Virus positiv getestet worden, 1 Patient in der Impfstoffgruppe.
In der Altersgruppe über 75 Jahre 5 Patienten in der Placebogruppe und keiner in der Impfstoffgruppe.
Schwere Covid-19 Erkrankungen
Als 2. Endpunkt wurde das Auftreten von schwerwiegenden Covid-19 Erkrankungen festgelegt.
Ein Patient aus der Impfstoffgruppe und vier Patienten aus der Placebogruppe hatten schwerwiegende Symptome mit einer verminderten Sauerstoffsättigung 7 Tage nach der 2. Impfdosis. Zwei der Patienten aus der Placebogruppe wurden stationär behandelt.
Die Wirksamkeit der Verhinderung schwerwiegender Covid-19 Erkrankungen aus dieser Interim-Analyse beträgt 88,9 % nach 2 Dosen des Impfstoffes. Aufgrund des Studiendesigns und der vorliegenden Daten kann nicht geschlussfolgert werden, dass bereits eine Dosis des Impfstoffes für einen ausreichenden Schutz vor einer Infektion mit Covid-19 sorgen kann.
Die Schwere der Erkrankung stellt den klinisch wichtigeren Parameter dar, nicht die Serokonversion (positiver PCR Nachweis des Virusproteins).
Verträglichkeit der Impfung
Nebenwirkungen der Impfung
Hierzu wurden zwei unterschiedliche Untersuchungen durchgeführt. Einerseits die aktiv erfragten Nebenwirkungen, die in einem elektronischen Tagebuch erfasst wurden, andererseits die Nebenwirkungen, die die Studienteilnehmer von sich aus als Nebenwirkungen angaben. Es ist normal, dass beim aktiven Abfragen von Nebenwirkungen, zeitnah, wesentlich mehr Ereignisse angegeben werden.
Zunächst die Nebenwirkungen, die die Studienteilnehmer von sich aus angegeben haben In der folgenden Übersicht sind die Nebenwirkungen aufgeführt, welche von den Studienteilnehmern mit mehr als 1 % angegeben wurden.
| Adverse Event (Nebenwirkungen) ≥ 1% im Zeitraum der 1. Dosis – 1 Monat nach der 2. | ||
| Impfstoff | Placebo | |
| Anzahl der Teilnehmer 18801 | Anzahl der Teilnehmer 18785 | |
| Schmerzen an der Einstichstelle | 2125 (11,3%) | 286 (1,5%) |
| Schlappheit | 1029 (5,5%) | 260 (1,4%) |
| Fieber | 1146 (6,1%) | 61 (0,3%) |
| Schüttelfrost | 999 (5,3%) | 87 (0,5%) |
| Schmerzen allgemein | 455 (2,4%) | 36 (0,2%) |
| Muskelschmerzen | 909 (4,8%) | 126 (0,7%) |
| Gliederschmerzen | 212 (1,1%) | 82 (0,4%) |
| Kopfschmerzen | 973 (5,2%) | 304 (1,6%) |
| Durchfall | 194 (1,0%) | 149 (0,8%) |
Aktiv nachgefragte Ereignisse
Um die Verträglichkeit genauer zu untersuchen wurde von 6653 US-Studienteilnehmern die Nebenwirkungen der Impfungen bis zu 7 Tage nach der Impfung/Placebo und von 3 Studienteilnehmern pro Land (Argentien, Brasilien, Türkei) mit einem elektronischen Tagebuch erfasst.
Hierbei wurden die Studienteilnehmer in 2 Altersgruppen eingeteilt jünger und älter als 55 Jahre. Leider reflektiert dieser Ansatz somit vor allem die USA, auch im Verhalten der Schmerzmitteleinnahme. In Deutschland wurde diese Erfassung (evtl. aus datenschutzrechtlichen Gründen?) nicht durchgeführt.
| Alter 18 – 55 | ||||
| Impfstoff Dosis 1 | Placebo Dosis 1 | Impfstoff Dosis 2 | Placebo Dosis 2 | |
| Anzahl Probanden 2238 | Anzahl Probanden 2248 | Anzahl Probanden 2045 | Anzahl Probanden 2053 | |
| Schmerzen an der Einstichstelle | ||||
| leicht | 1170 (51,1 %) | 308 (13,4 %) | 1039 (49,5%) | 225 (10,7) |
| mittel | 710 (31, 0 %) | 12 (0,5%) | 568 (27,1 %) | 20 (1,0%) |
| stark | 24 (1 %) | 2 (0,1 %) | 25 (1,2%) | 0 (0,0 %) |
| Rötung an der Einstichstelle | ||||
| leicht | 70 (3,1 %) | 16 (0,7%) | 73 (3,5%) | 8 (0,4%) |
| mittel | 28 (1,2%) | 6 (0,3%) | 40 (1,9%) | 6 (0,3 %) |
| stark | 6 (0,3 %) | 4 (0,2%) | 10 (0,5%) | 0 (0,0%) |
| Schwellung der Einstichstelle | ||||
| leicht | 88 (3,8 %) | 3 (0,1%) | 80 (3,8%) | 3 (0,1 %) |
| mittel | 39 (1,7 %) | 5 (0,2%) | 45 (2,1 %) | 2 (0,1 %) |
| stark | 5 (0,2 %) | 3 (0,1%) | 7 (0,3 %) | 0 (0,0 %) |
| Fieber | ||||
| 38 – 40 | 85 (3,7 %) | 18 (0.8 %) | 330 (15,75 %) | 10 (0,5%) |
| > 40 | 0 (0 %) | 2 (0.1 %) | 2 (0,05%) | 0 (0 %) |
| Schlappheit | ||||
| leicht | 597 (26,1%) | 46 (20,3%) | 442 (21,1 %) | 248 (11,8%) |
| mittel | 455 (19,9%) | 289 (12,6%) | 708 (33,7%) | 217 (10,3%) |
| schwer | 33 (1,4 %) | 11 (0,5 %) | 97 (4,6 %) | 14 (0,7 %) |
| Kopfschmerzen | ||||
| leicht | 628 (27,4%) | 505 (22,0%) | 538 (25,6%) | 321 (15,3 %) |
| mittel | 308 (13,4 %) | 251 ( 10,9 %) | 480 (22,9%) | 170 (8,1 %) |
| schwer | 23 (1,0%) | 19 (0,8%) | 67 (3,2 %) | 15 (0,7 %) |
| Schüttelfrost | ||||
| leicht | 230 (10,0 %) | 111 (4,8 %) | 359 (17,1 %) | 65 (3,1 %) |
| mittel | 82 (3,6 %) | 33 (1,4 %) | 333 (15,9 %) | 14 (0,7 %) |
| schwer | 9 (0,4%) | 2 (0,1 %) | 45 (2,1 %) | 0 (0,0 %) |
| Muskelschmerzen | 487 (21,3%) | 249 (10,8 %) | 783 (37,3 %) | 173 (8,2%) |
| Gliederschmerzen | 251 (11,0%) | 138 (6,0%) | 459 (21,9 %) | 109 (5,2%) |
| Erbrechen | 28 (1,2 %) | 28 (1,2 %) | 40 (1,9%) | 25 (1,2 %) |
| Durchfall | 255 (11,1%) | 270 (11,7 %) | 219 (10,4 %) | 177 (8,4 %) |
| Einnahme von Schmerz- und Fiebermitteln | 639 (27,8%) | 332 (14,4 %) | 945 (45,0 %) | 266 (12,6%) |
Die Verträglichkeit war in beiden Altersgruppen gut, Nebenwirkungen sind mehrheitlich leicht bis mittelschwer eingestuft worden und entsprechen auch bezüglich der Häufigkeit denen einer Grippeimpfung.
| Vergleich Altersgruppen | ||||
| Impfstoff Dosis 1 | Impfstoff Dosis 2 | |||
| bis 55 Jahre | über 55 Jahre | bis 55 Jahre | über 55 Jahre | |
| Anzahl Probanden 2238 | Anzahl Probanden 1802 | Anzahl Probanden 2045 | Anzahl Probanden 1660 | |
| Schmerzen an der Einstichstelle | ||||
| leicht | 1170 (51,1 %) | 1008 (55,9 %) | 1039 (49,5%) | 792 (47,7 %) |
| mittel | 710 (31, 0 %) | 270 (15 %) | 568 (27,1 %) | 298 (19,0 %) |
| stark | 24 (1 %) | 4 (0,2%) | 25 (1,2%) | 8 (0,5%) |
| Rötung an der Einstichstelle | ||||
| leicht | 70 (3,1 %) | 55 (3,1 %) | 73 (3,5%) | 59 (3,6 %) |
| mittel | 28 (1,2%) | 27 (1,5%) | 40 (1,9%) | 53 (3,2 %) |
| stark | 6 (0,3 %) | 3 (0,2%) | 10 (0,5%) | 8 (0,5 %) |
| Schwellung der Einstichstelle | ||||
| leicht | 88 (3,8 %) | 71 (3,9 %) | 80 (3,8%) | 68 (4,1 %) |
| mittel | 39 (1,7 %) | 45 (2,5 %) | 45 (2,1 %) | 53 (3,2 %) |
| stark | 5 (0,2 %) | 2 (0,1 %) | 7 (0,3 %) | 3 (0,2 %) |
| Fieber | ||||
| 38 – 40 | 85 (3,7 %) | 25 (1,35 %) | 330 (15,75 %) | 181 (10,9%) |
| > 40 | 0 (0 %) | 1 (0,05 %) | 2 (0,05%) | 0 (0,0 %) |
| Schlappheit | ||||
| leicht | 597 (26,1%) | 373 (20,7 %) | 442 (21,1 %) | 351 (21,1 %) |
| mittel | 455 (19,9%) | 240 (13,3%) | 708 (33,7%) | 442 (26,6 %) |
| schwer | 33 (1,4 %) | 2 (0,1 %) | 97 (4,6 %) | 46 (2,8 %) |
| Kopfschmerzen | ||||
| leicht | 628 (27,4%) | 348 (19,3 %) | 538 (25,6%) | 422 (25,4%) |
| mittel | 308 (13,4 %) | 104 (5,8 %) | 480 (22,9%) | 216 (13,0 %) |
| schwer | 23 (1,0%) | 2 (0,1 %) | 67 (3,2 %) | 9 (0,5 %) |
| Schüttelfrost | ||||
| leicht | 230 (10,0 %) | 87 (4,8%) | 359 (17,1 %) | 199 (12,0 %) |
| mittel | 82 (3,6 %) | 26 (1,4 %) | 333 (15,9 %) | 161 (9,7 %) |
| schwer | 9 (0,4%) | 0 (0,0%) | 45 (2,1 %) | 17 (1,0 %) |
| Muskelschmerzen | 487 (21,3%) | 251 (13,9 %) | 783 (37,3 %) | 477 (28,7%) |
| Gliederschmerzen | 251 (11,0%) | 155 (8,6%) | 459 (21,9 %) | 313 (18,9 %) |
| Erbrechen | 28 (1,2 %) | 9 (0,5 %) | 40 (1,9%) | 11 (0,7 %) |
| Durchfall | 255 (11,1%) | 147 (8,2 %) | 219 (10,4 %) | 137 (8,3 %) |
| Einnahme von Schmerz- und Fiebermitteln | 639 (27,8%) | 358 (19,9 %) | 945 (45,0 %) | 625 (37,7 %) |
Da leider nicht das gesamte Datenset zur Verfügung steht, muss für die selteneren Ereignisse auf die Zusammenfassung der FDA im Dossier zurückgegriffen werden:
- Lymphadenopathie (geschwollene Lymphknoten) wurde bei 64 Studienteilnehmern der Impfstoffgruppe gefunden (0,3%) Diese dauerten im Durchschnitt 10 Tage und waren in der Teilnehmergruppe unter 55 Jahren häufiger (0,5% versus 0,1%)
- Fazialisparese (Lähmung des Gesichtsnervs) wurde bei 4 Studienteilnehmern in der Impfstoffgruppe beobachtet und bei keinem Teilnehmer der Placebogruppe. Die Häufigkeit des Auftretens ist im Vergleich zur Gesamtbevölkerung nicht ungewöhnlich. Die Ungleichteilung zwischen den Untersuchungsgruppen kann im Moment nicht eindeutig geklärt werden – allerdings traten keine weiteren Nebenwirkungen (neurologische Ausfälle, Mikrothrombosen) auf, die einen Zusammenhang zum Impfstoff erklären könnten. Weitere Beobachtungen sind notwendig, derzeit wird von einem zufälligen Befund ausgegangen, bezüglich der Häufung in der Impfstoffgruppe. (Nachtrag aus dem Meeting der FDA: genauere Beobachtungen müssen folgen, zunächst sollen keine Menschen mit Fazialparese in der Krankengeschichte geimpft werden.)
Serious Adverse Events (Schwerwiegende Nebenwirkungen)
Schwerwiegende Nebenwirkungen sind bei so großen Studien zu erwarten und entsprechen denen, die in der Normalbevölkerung ebenfalls auftreten. Insgesamt gab es weniger als 0,5% schwerwiegender Nebenwirkungen. Zufällig waren in der Impfstoffgruppe eine höhere Anzahl von:
- Blinddarmentzündungen (Appendizitis) 8 in der Impfstoffgruppe – 6 in der Placebogruppe (auch insgesamt die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung)
- Herzinfarkt (0,02%)
- Schlaganfall (0,02%)
In der Placebogruppe traten zahlenmäßig häufiger:
- Lungenentzündung (0,03%)
- Herzflimmern (0,02%)
- Ohnmacht (0,02%) auf.
Todesfälle:
Im Erhebungszeitraum kam es zu 2 Todesfällen in der Impfgruppe (Arteriosklerose und Herzstillstand) und 4 Todesfällen in der Placebogruppe auf (2 Fälle aus unbekannter Ursache, 1 Hirnblutung, 1 Herzinfarkt) Weder in der Placebogruppe, noch in der Impfgruppe kam es zu Todesfällen im Zusammenhang mit einer Covid-19 Infektion. Das lässt, zumindest für die Placebogruppe, die Frage offen, ob genügend Hochrisikopatienten an der Studie teilgenommen haben.
OFFENE FRAGEN der FDA im Zusammenhang mit der Notfallzulassung:
- Eine Aussage über den Impfschutz über 2 Monate hinaus kann nicht getroffen werden, dazu ist der Untersuchungszeitraum zu kurz (Achtung: Es liegen Daten aus den sogenannten Phase 1 Studien zur Bildung von Antikörpern vor, die Anzahl hatte sich über einen Zeitraum von 2 Monaten nicht verringert, weiterführende Aussagen können jedoch noch nicht getroffen werden).
- Eine Aussage über die Wirksamkeit bei immunsupprimierten Patienten (zum Beispiel HIV) kann aus der begrenzten Anzahl der Studienteilnehmer mit HIV noch nicht getroffen werden.
- Eine Aussage über den Nutzen der Impfung, bei Personen die bereits an Covid-19 erkrankt waren kann nicht getroffen werden, da diese aus der Studie ausgeschlossen wurden
- Eine Aussage über die Wirksamkeit bei Kindern kann nicht getroffen werden, da diese aus der Studie ausgeschlossen wurden.
- Eine Aussage über die potentielle Wirksamkeit bei Mutationen des derzeitigen Virenstamms kann nicht getroffen werden
- Eine Aussage der Verhinderung von asymptomatischen Infektionen kann nicht getroffen werden, auch nicht ob geimpfte Personen gegebenenfalls die Infektion weiterverbreiten können, selbst aber nicht erkranken.
- Eine Aussage, ob die Impfung Langzeitschäden durch Covid-19 an Organen (zB. Herzmuskelentzündungen) verhindern kann, welche bei asymptomatischen Patienten auftreten können kann nicht getroffen werden.
- Eine Aussage, ob der Impfstoff die Sterblichkeit an Covid-19 senken kann, kann zurzeit nicht getroffen werden (aus den Erfahrungen mit anderen Impfstoffen wie Grippe ist dieses aber wahrscheinlich)
- Eine Aussage, ob die Impfung die Verbreitung des Virus eindämmen kann, kann zurzeit nicht getroffen werden, da die Wirksamkeit in Personen ohne akute Symptome nicht untersucht wurde. Eine Eindämmung der Übertragung mit zusätzlichen Maßnahmen wie AHA ist jedoch wahrscheinlich.
Persönliche Stellungnahme:
Der Impfstoff erfüllt die Anforderungen für eine Notfallzulassung, bei der die Sicherheit im Mittelpunkt der Bewertung stehen und differenziert gegen den Nutzen abgewogen wird (risk-benefit analysis). Die Wirkung entsprechend des primären Zielpunktes konnte nachgewiesen werden. Inwieweit diese Ergebnisse auch in eine langfristige Immunität münden ist eine Fragestellung, die in den nächsten Monaten beantwortet werden wird.
Das Fehlen schwerwiegender Covid-19 Infektionen in der Placebogruppe wirft zum jetzigen Zeitpunkt die Frage auf, ob genügend Patienten der Hochrisikogruppen an der Studie teilgenommen haben, auch hierzu werden die nächsten Monate Antworten liefern.
Fragen über die Wirkung bei symptomlosen Patienten und auch die Dauer der Immunität, können im Moment noch nicht über Daten, sondern nur über Erfahrungswerte erfasst werden. Anhand der vorklinischen Daten und Bestimmung der Antikörper ist eine Wirkung sehr wahrscheinlich.
Aus den zur Zeit offenen Fragen kann keine Schlussfolgerung gezogen werden, der die Wirksamkeit in Frage stellt.
Ich bedanke mich bei allen Studienteilnehmer:innen.
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